洛阳谪窒家具有限公司

利培酮是一種精神病治療藥物，其臨床常用的劑型包括薄膜包衣片劑、口服溶液、口服滴劑。對(duì)于利培酮普通劑型，通常必須每天按時(shí)服藥，這對(duì)于大概75％的精神病患者是比較困難的，這也是在治療過(guò)程中導(dǎo)致病情惡化的一個(gè)很重要的因素。目前藥學(xué)研究者主要研究方向之一是通過(guò)尋找新的給藥途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)利培酮的緩釋和控釋。近年來(lái)，利培酮的劑型出現(xiàn)了新的趨勢(shì)，微顆粒、透皮吸收貼劑以及利培酮衍生物等相繼出現(xiàn)，有望給利培酮的臨床應(yīng)用帶來(lái)新的選擇。

　　生物高分子材料推動(dòng)微囊化發(fā)展

　　藥物的微囊化是近年來(lái)藥物應(yīng)用新工藝、新技術(shù)的一個(gè)突出的代表。微粒體系相比傳統(tǒng)制劑有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如掩蓋藥物不良?xì)馕�、提高藥物穩(wěn)定性、降低刺激性、實(shí)現(xiàn)靶向給藥及達(dá)到藥物緩釋控釋的目的等。近年來(lái)，可降解可吸收型生物高分子材料受到普遍重視，并在藥物微囊化中得到廣泛應(yīng)用。

　　強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效抗精神病藥物RisperidalConstal已于2002年8月在英國(guó)和德國(guó)同時(shí)上市，這種產(chǎn)品有3種劑量：25毫克，37毫克和5毫克，每?jī)芍茏⑸?次。該劑型采用了阿爾科姆斯（Alkermes）公司的Medisorb技術(shù)，即采用具有相容性的生物可降解聚合材料對(duì)利培酮包微囊，使之懸浮于溶液中，肌內(nèi)注射。有關(guān)的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都表明，藥物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)擴(kuò)散作用釋藥量比較小，隨后在2～3周內(nèi)隨聚合物的降解而均勻釋放，4～6周內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度，有效避免了每天服藥的高峰和低谷期。包囊聚合物可降解為兩種易被人體排泄的化合物，或進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水，而不會(huì)在體內(nèi)累積。

　　該藥亦于2003年7月在法國(guó)上市，并在同年11月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但一般都是用于老年患者或常規(guī)治療。

　　國(guó)外學(xué)者使用該藥對(duì)370例精神病患者進(jìn)行了為期14周的雙盲試驗(yàn)，每?jī)芍茏⑸?次，劑量分別為22毫克，50毫克和75毫克及安慰劑，前3周內(nèi)患者注射該藥同時(shí)配合使用口服利培酮片劑。結(jié)果顯示，所有使用長(zhǎng)效利培酮的患者陽(yáng)性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）總指標(biāo)與安慰劑使用者相比都有明顯的提高（P≤0.002），其療效是安慰劑組的兩倍。研究同時(shí)表明，劑量增加到50毫克以上并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)，25毫克用量和安慰劑出現(xiàn)的EPS（錐體外系不良反應(yīng)）幾率相近，4組的心電圖都較為相似，80％的患者都反映注射刺激性小，注射部位無(wú)疼痛感。另一項(xiàng)研究對(duì)725例長(zhǎng)期精神病患者為期50周的觀察發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良癥狀的幾率為：焦慮25％，失眠23％，壓抑16％，頭痛13％，痙攣12％，鼻炎11％。患者的PANSS量表總分和減分率與基線比較差異有顯著性（P＜0.01），50周后平均增重達(dá)2.7千克。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效利培酮可明顯減少患者的住院治療，住院率明顯下降。

　　生物可降解材料（如聚乳酸）制備微球及微囊主要是乳化分散法和噴霧干燥法。

　　水溶性和非水溶性的藥物均可使用乳化干燥法進(jìn)行制備，其中溶劑蒸發(fā)法常用于非水溶性藥物微球的制備，而水溶性藥物因易于進(jìn)入水相，因此蒸發(fā)溶劑法制備微球時(shí)包封率不高，故常采用復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法。鹵代溶劑二氯甲烷（DCM）是乳化干燥法最常用的溶劑之一，但被證實(shí)為致癌物。目前，眾多研究對(duì)此進(jìn)行改進(jìn)，嘗試用甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇等非鹵代溶劑來(lái)代替DCM，業(yè)已得到不錯(cuò)的效果。

　　目前，微球的工業(yè)化生產(chǎn)采用噴霧干燥法，主要是因?yàn)樵摲ň哂锌蛇B續(xù)操作，一步成囊，節(jié)省時(shí)間，便于批量生產(chǎn)等特點(diǎn)，而且該法同時(shí)適用于水溶性和非水溶性藥物，可用于耐熱和熱造敏感藥物，對(duì)聚合物的疏水性也沒(méi)有太高的要求。

　　除上述的兩種方法外，新型的微球制備方法報(bào)道的比較多，如噴射碾磨法、粒徑精確控制法、超臨界流體新技術(shù)等。目前，生物可降解的微顆粒制備研究尚處于實(shí)驗(yàn)階段，大規(guī)模的生產(chǎn)還比較少，在放大過(guò)程中的一些細(xì)節(jié)還需要進(jìn)一步研究。

　　復(fù)合技術(shù)提高透皮吸收效率

　　近年來(lái)，經(jīng)皮給藥技術(shù)發(fā)展迅速，是近年來(lái)藥物制劑研究的熱點(diǎn)，主要集中在增加透皮吸收的效率上。這些技術(shù)主要從以下幾個(gè)方面入手：通過(guò)施加電磁場(chǎng)在短時(shí)間內(nèi)獲得較大的給藥量，目前人們對(duì)離子導(dǎo)入、電致孔、磁場(chǎng)導(dǎo)入對(duì)透皮吸收的影響因素都有深入的研究；利用波動(dòng)技術(shù)，最具代表性的是超聲波促滲，光機(jī)械波，激光照射等；選用合適的促透試劑最大限度地提高藥物吸收量同時(shí)減少促滲劑對(duì)皮膚的刺激性；多種物理、化學(xué)手段的促滲方法的綜合應(yīng)用，而且，促透試劑與離子導(dǎo)入方法相結(jié)合比單獨(dú)使用兩種方法的透皮效率都要高得多，離子導(dǎo)入與電穿孔和激光照射相結(jié)合亦然。

　　國(guó)外學(xué)者在研究中曾將9－羥基利培酮制成膜控釋型貼劑，其具體結(jié)構(gòu)為：藥庫(kù)夾于背襯膜和控速聚合膜之間，再加一層粘貼層即可。其中利培酮在藥庫(kù)中以一種不帶電荷的堿的形式存在，且藥庫(kù)中加入了透皮增效劑來(lái)增強(qiáng)藥物的滲透作用。該法制得的貼劑可以將給藥速率控制在1～5納克／（平方厘米•小時(shí)），達(dá)到有效治療效果，且實(shí)驗(yàn)表明一劑最多可持續(xù)發(fā)揮藥效4天。

　　其他的精神類藥物也正嘗試采用經(jīng)皮給藥的途徑，但目前臨床使用比較少。藥物透過(guò)皮膚這一生理屏障速度還比較慢，且用藥一段時(shí)間后才能發(fā)揮療效等是目前尚需解決的問(wèn)題。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，將目前研究的比較熱門的經(jīng)皮給藥新技術(shù)應(yīng)用于利培酮的透皮吸收很具發(fā)展前景。

　　9－羥基利培酮易實(shí)現(xiàn)緩釋

　　研究表明，利培酮的代謝產(chǎn)物9－羥基利培酮比原形藥的半衰期更長(zhǎng)，同時(shí)其消除緩慢，因而9－羥基利培酮可被設(shè)計(jì)成各種前體藥物制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋，目前有報(bào)道的主要是雙差勁萘酸鹽和脂肪酸鹽等。

　　將利培酮溶液加到雙羥萘酸鹽溶液中，攪拌可得雙羥萘酸利培酮鹽沉淀。該化合物既可以在親油性溶劑也可在親水性溶劑中配制，而且可以采用肌內(nèi)或皮下給藥。其水懸液和油懸液，都可以顯著地延長(zhǎng)利培酮的釋放時(shí)間，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中平均有效期最長(zhǎng)可達(dá)22天，這對(duì)精神病治療十分有利。

　　有關(guān)研究表明，9－羥基利培酮烷酸酯的持久或延遲釋放制劑的療效能夠持續(xù)3周以上，并且可更好減少給藥次數(shù)及不良反應(yīng)，改善患者對(duì)治療的順應(yīng)性。此外，本品的含水懸浮液具有良好的穩(wěn)定性，在正常的條件下，其貨架壽命至少能達(dá)到兩年。

　　相關(guān)鏈接：

　　利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗精神病藥，它屬于具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性膽胺阻滯劑，它與5－HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α1－腎上腺素受體結(jié)合，并且以較小的親和力與H1－組胺受體和α2－腎上腺素受體結(jié)合，而不與膽堿受體結(jié)合。利培酮對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率低。利培酮代謝產(chǎn)物9－羥基利培酮（9－h(huán)ydrox鄄yrisperidone）與利培酮具有相似的藥理作用，兩者共同構(gòu)成抗精神病的有效成分。利培酮普通片劑在1993年就已作為非典型抗精神病藥上市。長(zhǎng)期研究表明：其療效好，用藥后不良反應(yīng)較小，復(fù)發(fā)率較低，患者的依從性較好。