洛阳谪窒家具有限公司

以蛋白質(zhì)藥物為主體的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將成為新世紀(jì)的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。當(dāng)前全世界已有近百種蛋白質(zhì)藥物上市，幾千種處于研發(fā)狀態(tài)，但這一巨大的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)面臨著激烈競(jìng)爭(zhēng)，創(chuàng)新成為困擾整個(gè)產(chǎn)業(yè)的頭號(hào)障礙，這一矛盾在我國(guó)尤為突出。

　　全球市場(chǎng)四方爭(zhēng)奪激烈

　　蛋白質(zhì)藥物可分為多肽和基因工程藥物、單克隆抗體和基因工程抗體、重組疫苗。與以往的小分子藥物相比，蛋白質(zhì)藥物具有高活性、特異性強(qiáng)、低毒性、生物功能明確、有利于臨床應(yīng)用的特點(diǎn)。由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成為醫(yī)藥產(chǎn)品中的重要組成部分。1982年美國(guó)Lilly公司首先將重組胰島素投放市場(chǎng)，標(biāo)志著第一個(gè)重組蛋白質(zhì)藥物的誕生。20多年來(lái)，生物技術(shù)藥物，尤其是蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。全球生物技術(shù)公司總數(shù)已近5000家，上市公司有600余家，銷售總額近400億美元，其中生物技術(shù)藥物占總銷售額的70％。從整個(gè)產(chǎn)業(yè)的分布情況看，生物技術(shù)公司主要集中在歐美，占全球總數(shù)的85％，歐美公司的銷售額占全球生物技術(shù)公司銷售額的97％。

　　美國(guó)是世界生物工程產(chǎn)業(yè)的龍頭，其生物工程公司占全球總數(shù)的55％，銷售額占全球生物工程產(chǎn)品銷售總額的82％。目前已批準(zhǔn)近150個(gè)蛋白質(zhì)藥物上市，適應(yīng)征達(dá)220種，使3.25億患者受益，蛋白質(zhì)藥物的產(chǎn)值和銷售額已超過(guò)200億美元。如紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO），從1989年投入市場(chǎng)以后，已經(jīng)為開(kāi)發(fā)商Amgen公司帶來(lái)了超過(guò)100億美元的利潤(rùn)，其2003年銷售額達(dá)33億美元，使得Amgen一躍成為全美最大的生物工程公司。目前還有近400種蛋白質(zhì)藥物處于臨床研究階段，約3000種處于臨床前研究階段；預(yù)計(jì)到2025年，美國(guó)生物技術(shù)市場(chǎng)總額將達(dá)到2萬(wàn)億美元。

　　日本在生物技術(shù)的開(kāi)發(fā)上僅次于美國(guó)，目前共有生物制藥公司約600家，上市的蛋白質(zhì)藥物近30種，正在研發(fā)的有幾十種。歐洲是生物技術(shù)革命的重要發(fā)源地之一，目前有290種蛋白質(zhì)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中29種已批準(zhǔn)上市。

　　我國(guó)生物醫(yī)藥技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā)起步較晚，但發(fā)展較快。尤其是執(zhí)行國(guó)家863計(jì)劃以來(lái)，中國(guó)的生物醫(yī)藥取得了飛速發(fā)展。十五期間，我國(guó)增大了生物技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)的發(fā)展力度。國(guó)家863、973以及自然科學(xué)基金等重大研究發(fā)展規(guī)劃對(duì)生物技術(shù)的總投資接近60億元，生物醫(yī)藥及其產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今已初具規(guī)模。目前我國(guó)有20個(gè)國(guó)家生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、3個(gè)蛋白質(zhì)藥物開(kāi)發(fā)中心、289家生物制藥企業(yè)，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的群落和集約化已初見(jiàn)端倪。我國(guó)已開(kāi)發(fā)成功21種基因工程藥物和疫苗，批準(zhǔn)上市的蛋白質(zhì)藥物有19種。

　　謀求發(fā)展須破研發(fā)難題

　　面對(duì)蛋白質(zhì)藥物蓬勃發(fā)展的大好勢(shì)頭，蛋白質(zhì)藥物研發(fā)在國(guó)際和國(guó)內(nèi)面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)�，F(xiàn)在已投入市場(chǎng)或即將投入市場(chǎng)的蛋白質(zhì)藥物均是過(guò)去100年間全世界基礎(chǔ)研究的結(jié)果。以細(xì)胞因子為代表的，已發(fā)現(xiàn)的可用于藥物研發(fā)的蛋白質(zhì)已被掘地三尺。許多生物技術(shù)公司不得不重新把戰(zhàn)略重點(diǎn)轉(zhuǎn)向小分子藥物。因此尋找新的藥物靶標(biāo)和候選蛋白質(zhì)藥物成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。

　　為此，美國(guó)政府和企業(yè)每年投入百億美元，用于新型藥靶發(fā)現(xiàn)和蛋白質(zhì)藥物研究。在國(guó)內(nèi)，源頭創(chuàng)新的蛋白質(zhì)藥物近乎于零。因此，系統(tǒng)地尋找新的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)和候選蛋白質(zhì)藥物是該產(chǎn)業(yè)發(fā)展必須突破的瓶頸。新的藥物靶標(biāo)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。獲得新的藥靶，就獲得了研究和發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的線索和工具；獲得新藥靶的專利，就獲得了一種或一類新藥開(kāi)發(fā)研究的控制權(quán)。

　　我國(guó)目前在這一領(lǐng)域成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)化研究開(kāi)發(fā)中主要存在三方面問(wèn)題。

　　傳統(tǒng)蛋白質(zhì)藥物源頭枯竭，創(chuàng)新產(chǎn)品缺乏如上所述，在過(guò)去100年，通過(guò)全世界科學(xué)家努力所發(fā)現(xiàn)的、具有藥物開(kāi)發(fā)潛力的蛋白質(zhì)已利用殆盡。我國(guó)已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的21種基因工程藥物和疫苗，均為跟蹤仿制產(chǎn)品，造成單一產(chǎn)品和同類產(chǎn)品一哄而上，無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)。尤其是一些療效確切的蛋白質(zhì)品種，多種劑型多家生產(chǎn)，單一品種多家生產(chǎn)。例如GM－CSF國(guó)內(nèi)將近有20余家企業(yè)生產(chǎn)。主要原因是，蛋白質(zhì)藥物開(kāi)發(fā)具有高投入，高風(fēng)險(xiǎn)、高收益和周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)時(shí)間為5～7年甚至更長(zhǎng)，研發(fā)資金動(dòng)輒數(shù)億美元。國(guó)內(nèi)企業(yè)研究力量薄弱，投入經(jīng)費(fèi)不足，無(wú)法獨(dú)立研究開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物。

　　蛋白質(zhì)藥物的大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)落后，生產(chǎn)成本高

　　目前，越來(lái)越多的蛋白質(zhì)藥物通過(guò)真核細(xì)胞生產(chǎn)，一些藥物如溶栓藥物、治療性抗體等的使用劑量達(dá)幾十甚至上百毫克。國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)此類產(chǎn)品，成本極高。其主要原因是，國(guó)內(nèi)蛋白質(zhì)藥物的大規(guī)模生產(chǎn)相關(guān)技術(shù)如細(xì)胞高密度大規(guī)模培養(yǎng)、連續(xù)灌流培養(yǎng)、無(wú)血清培養(yǎng)、蛋白質(zhì)藥物的純化處理等遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)際先進(jìn)水平，而常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，10升的生物反應(yīng)器一個(gè)周期（3－4天）生產(chǎn)出的蛋白僅夠幾個(gè)劑量，難于滿足臨床需求。

　　研究單位和生產(chǎn)企業(yè)缺乏有效溝通，上下游產(chǎn)業(yè)鏈脫節(jié)

　　我國(guó)蛋白質(zhì)藥物研發(fā)以科研院所為主，但科研院所在項(xiàng)目研發(fā)時(shí)，常常缺乏前期的市場(chǎng)調(diào)研和論證，有目的地進(jìn)行具有較好的市場(chǎng)前景的項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)不夠。而生產(chǎn)企業(yè)沒(méi)有能力也不愿意過(guò)早地介入到具有極大風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)新藥物研究中，導(dǎo)致部分產(chǎn)品上下游產(chǎn)業(yè)鏈脫節(jié)，新產(chǎn)品不能迅速產(chǎn)業(yè)化，進(jìn)入市場(chǎng)并獲得利潤(rùn)。

　　其中，該領(lǐng)域當(dāng)前亟待解決的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題有3種：

　　創(chuàng)新藥物研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展最重要的瓶頸是新的候選藥物的發(fā)現(xiàn)，因此創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)技術(shù)是本領(lǐng)域當(dāng)前亟待解決的首要問(wèn)題。蛋白質(zhì)組技術(shù)為新藥發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)有力的工具，引進(jìn)、改造并充分利用該技術(shù)，以及發(fā)掘該技術(shù)應(yīng)用過(guò)程中所產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，獲得新的藥靶或候選藥物，是創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)。

　　蛋白質(zhì)藥物的評(píng)價(jià)技術(shù)對(duì)于蛋白質(zhì)組研究獲得的候選藥物，其最終能成功上市的幾率取決于對(duì)藥物的評(píng)價(jià)。因此快速、有效地對(duì)大量候選藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，是創(chuàng)新藥物研究的重要環(huán)節(jié)。評(píng)價(jià)技術(shù)包括：研究蛋白質(zhì)功能的基因敲除技術(shù)、基因打靶技術(shù)、蛋白質(zhì)相互作用技術(shù)（如酵母雙雜交等）及其它分子生物學(xué)技術(shù)等等；研究蛋白質(zhì)藥物的藥理學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝等研究技術(shù)；以及以生物信息技術(shù)為基礎(chǔ)的虛擬技術(shù)（早期藥代／毒性預(yù)測(cè)技術(shù)等），其日趨成熟將使新藥研發(fā)的效率得到全面的提高。

　　蛋白質(zhì)藥物的大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)高效表達(dá)體系和與其相關(guān)的重要表達(dá)調(diào)控組件是生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)。具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型高效表達(dá)體系及其重要表達(dá)調(diào)控組件是提高我國(guó)生物技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)能力的關(guān)鍵技術(shù)之一。

　　動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)是將科技成果（基因工程細(xì)胞株和雜交瘤細(xì)胞株）轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力（大量合格產(chǎn)品）的關(guān)鍵一環(huán)。目前一半以上獲得批準(zhǔn)用于臨床治療的生物制品均通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)來(lái)生產(chǎn)，而且隨著大分子功能蛋白和人源（化）抗體的開(kāi)發(fā)，基因治療和細(xì)胞治療的進(jìn)步以及組織工程和人造器官產(chǎn)品的研發(fā)，需要大劑量使用的蛋白質(zhì)藥物大大增加。細(xì)胞大規(guī)模高密度培養(yǎng)、無(wú)血清或低血清培養(yǎng)及連續(xù)灌流培養(yǎng)技術(shù)，可以大大提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。

　　此外，大規(guī)模發(fā)酵技術(shù)和純化技術(shù)也是蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)業(yè)化必須解決的技術(shù)問(wèn)題